ახალი პირველი ხაზის თერაპია HRR გენით მუტაციური მეტასტაზური კასტრაცია-რეზისტენტული პროსტატის კიბოსთვის

Johnson & Johnson-ის იანსენის ფარმაცევტულმა კომპანიებმა დღეს გამოაცხადეს პირველადი შედეგები მე-3 ფაზის MAGNITUDE კვლევისგან, რომელიც აფასებს ნირაპარიბის, შერჩევითი პოლი-ADP რიბოზას პოლიმერაზას (PARP) ინჰიბიტორის საკვლევ გამოყენებას აბირატერონის აცეტატთან და პრედნიზონთან ერთად მეტასტაზური კასტრირების მქონე პაციენტებში. რეზისტენტული პროსტატის კიბო (mCRPC) სპეციფიკური ჰომოლოგიური რეკომბინაციის აღდგენის (HRR) გენის ცვლილებებით ან მის გარეშე. რადიოგრაფიული პროგრესირების გარეშე გადარჩენის საბოლოო ანალიზზე (rPFS), ნირაპარიბის და აბირატერონის აცეტატის პლუს პრედნიზონის სამკურნალო კომბინაციამ აჩვენა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება HRR გენის ცვლილებების მქონე პაციენტებში. შედეგები წარმოდგენილი იქნება გვიან ზეპირ პრეზენტაციაში (რეზიუმე #12; ზეპირი აბსტრაქტული სესია A) კლინიკური ონკოლოგიის ამერიკული საზოგადოების გენიტოურინალურ (ASCO GU) კიბოს სიმპოზიუმში, რომელიც გაიმართება სან ფრანცისკოში და პრაქტიკულად 17 წლის 19-2022 თებერვალს. .

MAGNITUDE (NCT03748641) არის მე-3 ფაზა, რანდომიზებული, ორმაგად ბრმა, პლაცებოზე კონტროლირებადი, მულტიცენტრული კვლევა, რომელიც აფასებს ნირაპარიბის და აბირატერონის აცეტატის პლუს პრედნიზონის კომბინაციის უსაფრთხოებასა და ეფექტურობას, როგორც პირველი რიგის თერაპიას mCRPC-ის მქონე პაციენტებში. MAGNITUDE კვლევა განზრახ შემუშავებული იყო ორ დამოუკიდებელ კოჰორტასთან ერთად, რათა შეაფასოს მკურნალობის ეფექტი პაციენტებში HRR გენის ცვლილებებით და მათ გარეშე (ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, HDAC2, PALB2 ცვლილებების ჩათვლით) მკურნალობის სტანდარტთან შედარებით. პაციენტთა კოჰორტამ პერსპექტიულად იდენტიფიცირებული HRR გენის ცვლილებებით ჩაირიცხა 423 პაციენტი, პაციენტები რანდომიზებულნი იყვნენ ნირაპარიბის და აბირატერონის აცეტატის პლუს პრედნიზონის (კომბინირებული ჯგუფი [n=212]) ან პლაცებოს და აბირატერონის აცეტატის პლუს პრედნიზონის კომბინაციის მისაღებად (საკონტროლო ჯგუფი [n). =211]). 18.6-თვიანი მედიანური დაკვირვების დროს პაციენტებმა კოჰორტის კომბინირებულ ჯგუფში HRR გენის ცვლილებებით აჩვენეს rPFS-ის მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება, პროგრესირების ან სიკვდილის რისკის შემცირებით 27 პროცენტით (საფრთხის კოეფიციენტი [HR] 0.73; p. =0.022). ეს გაუმჯობესება იყო ყველაზე გამოხატული პაციენტებში BRCA1/2 გენის ცვლილებებით, სადაც დაფიქსირდა 47 პროცენტიანი რისკის შემცირება rPFS-სთვის (HR 0.53; p=0.001), როგორც გაანალიზებულია ბრმა დამოუკიდებელი ცენტრალური მიმოხილვით (BICR). თანმიმდევრული, მაგრამ უფრო დიდი გაუმჯობესება დაფიქსირდა მკვლევარის მიერ შეფასებულ rPFS-ში, რომელმაც აჩვენა საერთო 36 პროცენტიანი რისკის შემცირება პაციენტებში HRR გენის ცვლილებებით (HR: 0.64; p=0.002) და 50 პროცენტით რისკის შემცირება BRCA1/2 გენის მქონე პაციენტებში. ცვლილებები (HR: 0.50; p=0.0006).

კოჰორტა HRR გენის ცვლილებების გარეშე (n=233) აკმაყოფილებდა წინასწარ განსაზღვრულ უშედეგოობის კრიტერიუმებს 2020 წლის აგვისტოში და არ აჩვენებს რაიმე სარგებელს მკურნალობის კომბინაციისგან (HR>1) HRR ბიომარკერის უარყოფით პოპულაციაში. ამ კოჰორტაში ჩარიცხვა შეჩერდა მონაცემთა მონიტორინგის დამოუკიდებელი კომიტეტის რეკომენდაციით უშედეგო მომენტში. მკვლევარები და პაციენტები მოხსნეს და მიეცათ შესაძლებლობა გაეგრძელებინათ მკურნალობა ნირაპარიბით და აბირატერონის აცეტატით პლუს პრედნიზონით ან მიეღოთ მხოლოდ აბირატერონის აცეტატი პლუს პრედნიზონი კვლევის მკვლევარის შეხედულებისამებრ.

პაციენტებში HRR გენის ცვლილებებით, შედეგების კლინიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება ასევე დაფიქსირდა ამ პირველ შუალედურ ანალიზზე მეორადი საბოლოო წერტილებისთვის, მათ შორის ციტოტოქსიური ქიმიოთერაპიის დაწყებამდე დრო, დრო სიმპტომურ პროგრესირებამდე და დრო PSA პროგრესირებამდე. გარდა ამისა, ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი გაუმჯობესდა ნირაპარიბის და აბირატერონის აცეტატის პლუს პრედნიზონის კომბინაციით. გადარჩენის საერთო მონაცემები გაუაზრებელი იყო ამ შუალედურ ანალიზში და შემდგომი დაკვირვება გაგრძელდება ყველა მეორადი საბოლოო წერტილისთვის.

ნირაპარიბის და აბირატერონის აცეტატის პლუს პრედნიზონის კომბინაციის უსაფრთხოების პროფილი შეესაბამებოდა თითოეული აგენტის უსაფრთხოების ცნობილ პროფილს. HRR გენის ცვლილებების მქონე პაციენტებიდან 67 პროცენტს განუვითარდა მე-3 ხარისხის გვერდითი მოვლენები (AEs) და 46.4 პროცენტს განუვითარდა 4 ხარისხის AE, ძირითადად გამოწვეული ანემიით და დაღლილობით. შეწყვეტის სიხშირე კომბინირებული ჯგუფისთვის და საკონტროლო ჯგუფისთვის იყო 10.8 პროცენტი და 4.7 პროცენტი შესაბამისად. ნირაპარიბის და აბირატერონის აცეტატის პლუს პრედნიზონის კომბინაციამ ასევე ინარჩუნებს ცხოვრების საერთო ხარისხს პლაცებოსთან და აბირატერონის აცეტატთან პლუს პრედნიზონთან შედარებით, როგორც ეს გაზომილია კიბოს თერაპიის ფუნქციური შეფასების - პროსტატის (FACT-P) შკალაზე.

პაციენტებს HRR გენის ცვლილებებით, როგორიცაა BRCA1/2, აქვთ პროსტატის კიბოს განვითარების გაზრდილი რისკი და BRCA-სთან დაკავშირებული პროსტატის კიბო, როგორც წესი, აგრესიულია. გრძელვადიანი გადარჩენა დაბალია mCRPC-ის მქონე პაციენტებისთვის და მათ, ვისაც აქვთ HRR გენის ცვლილებები, ემუქრებათ უარესი პროგნოზი, რაც იწვევს ამ დაავადების ახალი თერაპიის მნიშვნელოვან დაუკმაყოფილებელ სამედიცინო საჭიროებას.