კიბოს და COVID კვლევა: ციტოკინების როლი

ტაიპეის სამედიცინო უნივერსიტეტის დირექტორთა საბჭოს თავმჯდომარის დოქტორი ვენ-ჩანგ ჩანგისა და ტაიპეის სამედიცინო უნივერსიტეტის კათედრის პროფესორის დოქტორი ვენ-ჩანგ ჩანგის თანამასპინძლობით, ამ სპეციალურ სესიაზე წარმოდგენილი იყო ლექციები, რომლებიც წაიკითხეს სამი გამარჯვებულის მიერ 2020 წლის ტანგის პრიზის ბიოფარმაცევტულ მეცნიერებაში. , Dr. ჩარლზ დინარელო, მარკ ფელდმანი და ტადამიცუ კიშიმოტო, რომლებიც გვაწვდიან მნიშვნელოვან ინფორმაციას ციტოკინების როლზე ანთებასა და COVID-19 დაავადებაში, ასევე შესაძლო მკურნალობაზე.

დოქტორ დინარელოს პირველი ლექცია, სახელწოდებით "ინტერლეუკინი-1: სისტემური და ლოკალური ანთების მთავარი შუამავალი", დაიწყო მისი ლეიკოციტური პრიოგენის გაწმენდით ადამიანის სისხლის თეთრი უჯრედებიდან 1971 წელს. შემდეგ მას ექვსი წელი დასჭირდა ორი ცხელების იდენტიფიცირებისთვის. წარმოქმნის მოლეკულებს, რომლებსაც მოგვიანებით უწოდეს IL-1α და IL-1β. 1977 წელს კვლევის შედეგები გამოქვეყნდა Proceedings of the National Academy of Sciences-ში და დოქტორ დინარელოსთვის „ეს იყო მნიშვნელოვანი ნაბიჯი ციტოკინების ბიოლოგიის ისტორიაში“, რადგან სიცოცხლის მეცნიერების სფეროში ბევრი ადამიანი წახალისებული იყო. შეისწავლეთ იმუნური სისტემის გავლენა ადამიანის ფიზიოლოგიაზე. შედეგად, ციტოკინების ბიოლოგია სწრაფად გაფართოვდა. მან ასევე ისაუბრა იმაზე, თუ როგორ ადამიანებზე ადრეული ექსპერიმენტების შემდეგ „მკვეთრად შეიცვალა ციტოკინების სამკურნალოდ გამოყენების ისტორია“ და ყურადღება გადატანილი იქნა „ციტოკინების ინჰიბირებაზე, როგორიცაა IL-1, როგორიცაა TNF, როგორიცაა IL-. 6.” აუდიტორიას რომ დაეხმარა გაიგოს რთული ქსელი, რომელიც შედგება IL-1 ოჯახის პრო-ანთებითი მოლეკულებისგან, დოქტორმა დინარელომ შეისწავლა IL-1 ოჯახის წევრების სიგნალის გადაცემა, მათი პრო- და ანთების საწინააღმდეგო მახასიათებლები და სიმპტომები. სხვადასხვა ანთებითი დაავადებები, რათა აუდიტორიას გაუადვილოს ლექციის მეორე ნახევრის სათანადო გაგება, რომელიც ორიენტირებულია „ილ-1 ბლოკადის კლინიკურ გამოყენებაზე“. IL-1 ჭარბი წარმოება, როგორც დოქტორმა დინარელომ აღნიშნა, მრავალი დაავადების საერთო მიზეზია. IL-1Ra, მეორეს მხრივ, შეუძლია დათრგუნოს Il-1αandβ და დაბლოკოს IL-1R სიგნალიზაცია. წარმოებულია ანაკინრა, ადამიანის რეკომბინანტული IL-1Ra. იგი გამოიყენება რევმატოიდული ართრიტის სამკურნალოდ და ასევე შეუძლია გლიკემიური დარღვევების პრევენცია ტიპი 2 დიაბეტის დროს. გარდა ამისა, Canakinumab, ანტი-IL-1β მონოკლონური ანტისხეული, რომელიც წარმატებით იქნა შემუშავებული Novartis-ის მიერ, დამტკიცებულია სხვადასხვა დაავადებებში, დაწყებული იშვიათი მემკვიდრეობითი დაავადებებით, რევმატული დაავადებებით, აუტოიმუნური და ანთებითი დაავადებებით დამთავრებული გულ-სისხლძარღვთა დაავადებებამდე. ყველაზე საინტერესო სიახლე კანაკინუმაბთან დაკავშირებით არის კლინიკური კვლევა, CANTOS, რომელმაც მოულოდნელად დაამტკიცა, რომ კანაკინუმაბს მნიშვნელოვანი როლი აქვს კიბოს მკურნალობაში. ამიტომ, დოქტორი დინარელო თვლის, რომ IL-1-ის ბლოკირებამ შეიძლება გამოიწვიოს კიბოს ახალი მკურნალობის დაწყება.

მეორე მომხსენებელმა, დოქტორმა ფელდმანმა, გააზიარა თავისი შეხედულებები „ავტოიმუნურობის მოლეკულური შეხედულებების ეფექტურ თერაპიაში თარგმნა“. მისი ლექციის პირველი ნახევრის ყურადღება გამახვილდა იმაზე, თუ როგორ აღმოაჩინა, რომ ანტი-TNF შეიძლება ეფექტური იყოს რევმატოიდული ართრიტის სამკურნალოდ. ამ პრეპარატის მაღალი ან დაბალი დოზების მიღებამ შეიძლება დაბლოკოს TNF და ასევე სწრაფად შეამციროს სხვა ანთებითი შუამავლების წარმოება. ადრინდელ ექსპერიმენტებში დოქტორმა ფელდმანმა და მისმა გუნდმა აჩვენეს, რომ რევმატოიდული ართრიტის მქონე ადამიანების დაახლოებით 50% პასუხობს კომბინირებულ თერაპიას ანტი-TNF და კიბოს საწინააღმდეგო წამლის მეთოტრექსატის გამოყენებით. ამან აიძულა მას დაეჯერებინა, რომ „ჩვენ დიდი გზა გვაქვს გასავლელი, სანამ ყველა პაციენტი განიკურნება“. მოხსენების მეორე ნახევრის განმავლობაში, დოქტორმა ფელდმანმა გვაცნობა, რომ „TNF არის ძალიან უჩვეულო მედიტატორი, რადგან მას აქვს ორი განსხვავებული სამიზნე: TNF რეცეპტორ-1(TNFR1), რომელიც ანთებით პროცესს უბიძგებს, და TNF რეცეპტორი 2, რომელიც აკეთებს ამას. საწინააღმდეგო. ასე რომ, თუ თქვენ დაბლოკავთ ყველა TNF-ს, თქვენ ბლოკავთ რეცეპტორებს. თქვენ ბლოკავთ ანთებას, მაგრამ ასევე ხელს უშლით სხეულის მცდელობას, შეასუსტოს ანთება.” ამიტომ, ის და მისი კოლეგები "იარაღების გენერირების პროცესში არიან" და უკვე დაბლოკეს TNFR1 მარეგულირებელი T უჯრედების ფუნქციის შეცვლის გარეშე. გარდა ამისა, ექიმმა ფელდმანმა ახსენა ანტი-TNF-ის პოტენციალი მრავალი დაუკმაყოფილებელი სამედიცინო მოთხოვნილებების დასაკმაყოფილებლად, როგორიცაა ხელის ფიბროზის მკურნალობა ხელისგულში ანტი-TNF ინექციით. თუმცა, მან მიუთითა ანტი-TNF-ის ორ აშკარა მინუსზე, რომელიც მან პირველად შეიმუშავა: ეს იყო ხარჯების აკრძალვა და „ეს იყო საინექციო წამალი“. ამგვარად, „უფრო იაფი წამლების პერორალურად მიწოდების“ შემუშავება უფრო მეტ სარგებელს მოუტანს საზოგადოებას. ლექციის განმავლობაში დოქტორი ფელდმანი აგრძელებდა ბევრ ადამიანს, ვისთანაც თანამშრომლობდა ან თანამშრომლობს სხვადასხვა პროექტებსა და ექსპერიმენტებზე, რადგან ცდილობდა მიეტანა მესიჯი, რომ ის, რაც მან ამ გამოცდილებიდან ისწავლა, იყო „როგორ ემუშავა ეფექტურად სხვებთან“. რათა უზრუნველყონ უწყვეტი გარღვევა მათ კვლევაში. მისი კარიერის დამახასიათებელი ნიშანი იყო „ნიჭიერი ადამიანების“ პოვნა და „მათთან ერთად“ გაცილებით მეტის მიღწევა, „ვიდრე მარტო შეგვეძლო“.

მესამე ლექციის პრეზენტაციისას თემაზე: „ინტერლეუკინი-6: ართრიტიდან CAR-T-მდე და COVID-19-მდე“, ექიმმა კიშიმოტომ აუდიტორიის ყურადღება მიიპყრო იმაზე, თუ როგორ აღმოაჩინეს IL-6, რატომ არის IL-6 პლეიოტროპული მოლეკულა და რატომ. IL-6 პასუხისმგებელია როგორც ანტისხეულების წარმოებაზე, ასევე ანთების ინდუქციაზე. მან ასევე ნათელი მოჰფინა IL-6-ის გავლენას აუტოიმუნურ დაავადებებზე და იმაზე, თუ როგორ შეუძლია IL-6-ს ციტოკინური შტორმის გამოწვევა. თავის მოხსენების დასაწყისში დოქტორმა ქისტიმოტომ ცხადყო, რომ IL-6-ის ჭარბი გამომუშავება დაკავშირებულია ბევრ დაავადებასთან, როგორიცაა გულის მიქსომა, კასტლმენის დაავადება, რევმატოიდული ართრიტი და არასრულწლოვანთა იდიოპათიური ართრიტის (JIA) სისტემური დაწყება. IL-6-ის ჭარბი წარმოებით პროვოცირებული ანთებითი რეაქციების მოსაგვარებლად, დოქტორი კიშიმოტო და მისი გუნდი ცდილობდნენ პაციენტების მკურნალობას IL-6 სიგნალების დაბლოკვით. შემდგომში, ტოცილიზუმაბი, რეკომბინანტული ჰუმანიზებული ანტი-IL-6 რეცეპტორის მონოკლონური ანტისხეული, წარმატებით შეიქმნა და დამტკიცებულია გამოსაყენებლად 100-ზე მეტ ქვეყანაში რევმატოიდული ართრიტისა და JIA-ს სამკურნალოდ. რაც შეეხება იმას, თუ როგორ რეგულირდება IL-6-ის გამომუშავება და რატომ ხდება IL-6-ის ჭარბი წარმოება ხშირად ქრონიკული ანთებითი დაავადებების დროს, ექიმმა კიშიმოტომ განმარტა, რომ IL-6-ის სტაბილიზაცია ძლიერ იყო დამოკიდებული მის მესენჯერ რნმ-ზე. CAR-T უჯრედებით გამოწვეული ციტოკინური ქარიშხლებით დაავადებული პაციენტების გადასარჩენად, სამედიცინო პროფესიაში ბევრი ახლა გამოიყენებს ტოცილიზუმაბს ამ თერაპიის გვერდითი ეფექტების შესამცირებლად. ამ მაგალითის გათვალისწინებით, ექიმმა კიშიმოტომ და მისმა გუნდმა გამოთქვეს ვარაუდი, რომ ტოცილიზუმაბი ასევე შეიძლება ეფექტური იყოს სერიოზულად დაავადებული COVID-19 პაციენტების დასახმარებლად ციტოკინურ შტორმებთან ბრძოლაში. რამდენიმე ფართომასშტაბიანმა კლინიკურმა კვლევამ დაადასტურა, რომ მას შეუძლია შეამციროს ინვაზიური ვენტილაციის ან სიკვდილის რისკი. ამ მიზეზით, აშშ-ს სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციამ და ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციამ ორივემ გასცეს ტოცილიზუმაბის გადაუდებელი გამოყენების ავტორიზაცია COVID-19 პაციენტების სამკურნალოდ. ამ ლექციაზე დოქტორმა კიშიმოტომ მოგვცა IL-6-ის კვლევის ყოვლისმომცველი მიმოხილვა, რომელიც მან ხელმძღვანელობდა თავის გუნდს ბოლო 50 წლის განმავლობაში. ეს იყო მოგზაურობა, რომელმაც ისინი წაიყვანა ძირითადი კვლევებიდან წამლების შემუშავებამდე და კლინიკურ გამოყენებამდე.

2020 წლის ტანგის პრემიის ლაურეატების ამ სამი ლექცია ბიოფარმაცევტულ მეცნიერებაში პრემიერა გაიმართება Tang Prize-ის YouTube არხზე 4 ნოემბერს საღამოს 7 საათიდან საღამოს 8 საათამდე (GMT+27).